Construcción del esqueleto de uracilo en estanques primitivos en los orígenes de la vida: carbamoilación del ácido aspártico

Mar 16, 2024

Scientific Reports volumen 12, número de artículo: 19178 (2022) Citar este artículo

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En los meteoritos se encuentra un gran conjunto de nucleobases y aminoácidos, lo que implica que hay varios reservorios químicos presentes en el sistema solar. La hipótesis de la “continuidad geoquímica” explora cómo se desarrollaron las rutas protometabólicas a partir de los llamados “ladrillos” en un mundo prebiótico libre de enzimas y cómo afectaron los orígenes de la vida. En la célula viva, el segundo paso en la síntesis de monómeros de ARN de uridina y citidina es una transferencia de carbamoílo desde un donante de carbamoílo al ácido aspártico. Aquí comparamos dos escenarios sin enzimas: escenarios de superficie acuosa y mineral en un rango térmico de hasta 250 °C. Ambos procesos podrían haber ocurrido en estanques bajo atmósfera abierta en la Tierra primitiva. La carbamoilación del ácido aspártico con cianato en soluciones acuosas a 25 °C produce altos rendimientos de ácido N-carbamoil aspártico en 16 h. Es importante destacar que, si bien varias moléculas podrían ser agentes carbamoilantes eficientes según la termodinámica, la cinética juega un papel determinante en la selección de rutas prebióticamente posibles.

La cuestión del surgimiento de las primeras formas de vida, de las que no sabemos nada y, sin embargo, son descendientes darwinistas, puede abordarse desde el ángulo de la transición de lo inerte a lo vivo. La hipótesis de la “continuidad geoquímica”1 afirma que, en algún momento durante la evolución de la vida, partes clave de las rutas metabólicas recapitularon reacciones que ocurrieron previamente en un entorno no biológico. Es a la vez parsimonioso y falsable, y también compatible con la idea de que la vida se desarrolló en un proceso continuo y no como un “extraño accidente”. Además, las rutas protometabólicas de precursores simples y abundantes pueden reabastecer continuamente componentes bioquímicos, evitando el problema de agotamiento que se encuentra en los escenarios de entrega exógena2,3. En esta hipótesis, las estructuras que definen la vida (metabolismo, información, compartimentos) pueden haberse iniciado siguiendo los mismos caminos generales, pero con otras alternativas de control cinético (inorgánico, incluso heterogéneo) y termodinámico (energía libre emitida a partir de fluctuaciones macroscópicas del entorno). ) que los que observamos hoy en los organismos4,5.

En esta línea de pensamiento, estamos explorando una secuencia metabólica típica de la biosíntesis de nucleótidos, la síntesis de novo de pirimidinas (vía del orotato), con el objetivo de transponerla a un entorno abiótico. La biosíntesis no enzimática de pirimidina ha sido objeto de mucho interés últimamente, ya sea a través de intentos de transposición de la vía del orotato6 o a través de vías alternativas que involucran diferentes precursores7. En una publicación anterior, consideramos el potencial prebiótico del carbamoil fosfato, un agente carbamoilante activado utilizado al inicio de esta vía bioquímica. En el presente, nos concentramos en la formación de ácido N-carbamoil-aspártico (NCA), el precursor de 7 átomos de la estructura de uracilo.

El NCA, también llamado ácido ureidosuccínico8, existe en todas las especies vivas, desde bacterias hasta eucariotas. La NCA está presente en el citoplasma, así como en las excretas (saliva) y los órganos (próstata). Se sintetiza a partir de carbamoil fosfato y ácido L-aspártico mediante la acción de la enzima aspartato carbamoiltransferasa (ATCasa)9. Como desempeña un papel clave en el metabolismo del aspartato y de la pirimidina, está implicado en varias disfunciones como la enfermedad de Canavan y la deficiencia de dihidropirimidinasa10.

Después de un paso de ciclación adicional, el NCA forma el esqueleto central del ácido orótico11,12, el precursor del uracilo5,13,14 (Fig. 1), por lo que es un objetivo prebiótico importante para comprobar si la hipótesis de continuidad geoquímica es válida.

Biosíntesis actual de pirimidina in vivo a lo largo de la vía del orotato. El paso estudiado aquí está encuadrado.

En trabajos anteriores, demostramos que el fosfato de carbamoilo (CP) es bastante inestable en condiciones prebióticas, pero produce otras dos moléculas que aún contienen la fracción carbamoilo rica en energía: cianato y urea15. Por lo tanto, es poco probable que la propia PC estuviera involucrada en una vía de carbamoilación prebiótica. Sin embargo, merece ser explorado el potencial de los compuestos de tipo cianato y urea como agentes carbamoilantes alternativos. Los compuestos similares a cianato y urea se pueden producir mediante varias vías en entornos prebióticos, a diferencia del carbamoil fosfato16. Por lo tanto, primero investigamos la síntesis de NCA a través de la reacción entre cianato y ácido L-aspártico en condiciones acuosas alcalinas. Luego, también evaluamos escenarios de superficies minerales que involucran pasos de secado para probar las predicciones de la hipótesis de continuidad geoquímica, incluida la idea de que los catalizadores minerales pueden imitar el papel de las enzimas (Fig. 2).

Tres escenarios de formación de NCA.

En nuestro primer experimento, el donante de carbamoílo fue cianato de sodio, que reaccionaba con aspartato en condiciones básicas (ver Métodos). De hecho, la N-carbamoilación del ácido aspártico se ha utilizado hace mucho tiempo en el protocolo de Nueva York17 para la síntesis del ácido orótico. El equipo de Commeyras exploró más a fondo la N-carbamoilación de aminoácidos genéricos mediante cianato18,19.

La solución de hidróxido de sodio, que inicialmente contenía ácido aspártico y cianato de sodio en una proporción de 1:1, se dejó reaccionar durante 16 h a 25 °C, se tomaron muestras y se analizó directamente en agua deuterada mediante RMN 1H. Se pueden identificar dos conjuntos de señales (Fig. S1). El conjunto del aspartato de sodio (Fig. 3) está constituido por cuatro señales correspondientes a NH, Hα y los dos protones Hβ, estos últimos superpuestos con señales del segundo conjunto. De manera similar, el segundo conjunto se compone de cuatro señales correspondientes a NH, Hα y los dos protones Hβ, estos últimos superpuestos con señales del primer conjunto. Esto encaja con la NCA, una molécula que exhibe el mismo tipo de protones que el aspartato, sólo ligeramente perturbada por la carbamoilación.

Comparación de las estructuras moleculares del aspartato y del NCA. La función carbamoílo añadida está en azul.

La identificación de los dos conjuntos es totalmente consistente con la correlación COSY (Fig. S2). Los picos menores se correlacionan como un conjunto (Asp), mientras que todos los picos principales (NCA) se correlacionan entre sí. En cada conjunto, Hα se correlaciona con Hβ con un J3H-H. Además, los dos Hβ están correlacionados entre sí con un J2H-H. La RMN 13C confirma las asignaciones (Fig. S3). Una adquisición del DEPT 135 (Fig. S4) discriminó las señales entre cada conjunto. Una señal adicional de 13C a 162,0 ppm sin correlación con los átomos de hidrógeno se identificó como un carbonato resultante de la descomposición parcial del cianato15,20. Las correlaciones HSQC y HMBC (Fig. S5 y S6) ayudaron a vincular carbonos e hidrógenos sin ambigüedad. Estos resultados proporcionan una firma espectroscópica clara de una formación exitosa de NCA (Fig. 2).

Al integrar señales de protones, el rendimiento promedio de NCA después de 16 h es del 92%. Tras una mayor evolución, se encuentra que es del 88% después de 23 días (Fig. S7 y S8) y del 91% después de un año (Fig. S9). Así, el NCA permaneció estable (o más bien metaestable) durante un largo período de tiempo, aunque el valor del pH pasó de 6,96 a 8,66 y luego a 9,41, respectivamente. A modo de comparación, utilizando fosfato de carbamoilo (en lugar de cianato) y aspartato a una concentración de 8,3 mM y pH 8, Yi et al. obtuvo NCA con un rendimiento del 37%6.

Se llevaron a cabo dos experimentos en las mismas condiciones (consulte la sección Métodos) que el anterior, pero el cianato fue reemplazado por otros posibles donantes de carbamoilo.

El biuret, procedente de la dimerización de la urea21,22,23, también es relevante en escenarios prebióticos24,25,26,27. Teóricamente, cada molécula de biuret podría carbamoilar dos aspartatos siguiendo las dos reacciones sucesivas que se muestran en la Fig. 4: así, aunque la concentración del “agente carbamoilante” es la misma que en el experimento anterior, la relación grupo carbamoilo/aspartato es 2:1 en lugar de 2:1. 1:1.

Biuret como posible donante doble de carbamoílo.

Después de 16 h a 25 °C, los productos de la reacción se analizaron mediante RMN 1H (Fig. S10). Sólo un conjunto de cuatro señales estuvo presente y se atribuyó al aspartato (Fig. 3). Esta falta de reactividad se confirma mediante una correlación COZY (Fig. S11). Se puede concluir que no se forma ninguna cantidad detectable de NCA en 16 h. La evolución se controló durante períodos más largos: después de 23 días e incluso después de 10 meses, solo se detectó aspartato no modificado (Figs. S12 y S13).

Dado que el rendimiento esperado de esta reacción en equilibrio sería teóricamente del 99,98%, basado en la reacción ΔrG°' (entalpía libre molar transformada estándar de reacción, − 44,1 kJ/mol), podemos concluir que la reacción de biuret-aspartato tiene un efecto extremadamente lento. cinética. No podemos excluir que durante un período de tiempo muy largo (más de varios años) pueda ocurrir la carbamoilación por biuret pero, en cualquier caso, la competencia cinética favorecería al cianato como reactivo carbamoilante, sin mencionar el hecho de que la velocidad de descomposición del NCA por el enlace amida La hidrólisis sería comparable a su velocidad de formación.

También se comprobó que la urea es un posible agente carbamoilante8, pero en las condiciones consideradas (16 h, 25 °C), el aspartato permaneció sin modificar (Fig. S14).

El carbamato en sí (-O2C-NH2) no puede ser un agente carbamoilante eficaz porque su contenido de entalpía libre es demasiado bajo: el ΔrG°' calculado de la formación de NCA a partir de carbamato y aspartato es en gran medida positivo en todos los pH (Fig. 5). Sin embargo, se podría haber pensado que la adición de reactivos ricos en energía, como agentes fosforilantes, podría permitir la carbamoilación del aspartato por el carbamato. La química del trimetafosfato parece prometedora a este respecto, ya que esta molécula y sus productos de degradación han sido ampliamente utilizados en la química prebiótica28,29; incluso se ha sugerido que el “mundo del ARN” se caracterizó por el uso de trimetafosfato como fuente de energía30,31.

Izquierda: dependencia del pH de la energía libre de reacción de Gibbs transformada para los equilibrios de formación de NCA bióticos y abióticos a partir de aspartato y carbamato (a), urea (b), cianato (c), fosfato de carbamoilo (d) y biuret (e). Los valores se calculan para pMg = 5, fuerza iónica = 1 M. Derecha: las reacciones correspondientes, escritas convencionalmente con todos los reactivos en forma completamente protonada.

Para comprobar esta idea, se hizo reaccionar una solución de agentes fosforilantes (generada a partir de amonólisis de trimetafosfato a 70 °C durante 66 h15) a 100 °C con ácido L-aspártico y carbamato de amonio y se analizó mediante RMN de 1H y 13C. La reacción objetivo (condensación del ácido aspártico con carbamato) no ocurrió, pero las señales iniciales del aspartato se vieron profundamente alteradas.

La duplicación de cada señal de 1H NMR procedente del ácido L-aspártico solo puede interpretarse como evidencia de dimerización32. Las señales divididas del ácido L-aspártico presentes en 1H NMR podrían atribuirse sin ambigüedades a un dímero Asp-Asp (Figs. S15 y S16), que asignamos a la especie β-Asp-Asp. El ácido poliaspártico obtenido térmicamente tiene una relación α/β de 1/1,333. Por tanto, la polimerización térmica apenas es selectiva; por el contrario, nuestra reacción parece formar un solo compuesto.

Así, la entalpía libre contenida en el fosforamidato se transfirió a otros enlaces de alta energía, concretamente a los enlaces peptídicos del dímero Asp-Asp, proporcionando otro ejemplo de la versatilidad de los fosforamidatos como agentes de acoplamiento destacados por Osumah y Krishnamurthy34; pero no resultó en la formación de la NCA.

Se sabe que la sílice amorfa (SiO2) es eficaz para las reacciones de condensación prebióticas, especialmente aquellas de aminoácidos a péptidos35, y es un mineral prebióticamente realista36,37,38. Es un catalizador moderadamente ácido y sus propiedades catalíticas dependen de los enlaces de hidrógeno y la acidez del silanol39,40. Así, coadsorbimos aspartato sobre sílice con cianato o urea, pero también con carbamato y carbonato de amonio. La mayoría de estos posibles agentes carbamoilantes se eliminaron mediante secado a temperatura ambiente, es decir, antes de que pudieran reaccionar con las moléculas de aspartato, como lo revelan los espectros de transmisión IR de los sistemas secos (Fig. S17). Para los sistemas (aspartato + cianato), (aspartato + carbamato) y (aspartato + carbonato), solo se observaron las bandas de aspartato adsorbido, lo que indica que el otro socio se perdió en la fase gaseosa. Para el sistema (aspartato + urea) en SiO2, las bandas características de la urea aún son visibles después del secado, pero un estudio posterior de TG + MS indicó que la urea se descompone térmicamente a 140 °C sin reaccionar con el aspartato.

Dado que la carbamoilación falló en la sílice ácida, recurrimos a un soporte mineral con propiedades básicas. La brucita (Mg(OH)2) sería un candidato, ya estudiado para la adsorción y reactividad del aspartato41,42. Sin embargo, en presencia de una atmósfera rica en CO2, la brucita se carbonata a magnesita (MgCO3)43,44,45,46,47, al igual que la periclasa (MgO)48. Por ello, elegimos la magnesita como soporte. Además, el ácido aspártico y los iones Mg2+ de la disolución de MgCO3 forman rápidamente el complejo aspartato49,50, lo que nos llevó a seleccionar Mg(Asp)2 para la deposición de Asp. A pesar de comercializarse como MgCO3, los estudios de XRD en polvo mostraron que la fase mineral después de la impregnación y el secado bajo nitrógeno es siempre hidromagnesita (Mg5(CO3)4(OH)2·4H2O)51,52 (Fig. S19). XRD no observó cristalización de moléculas orgánicas en hidromagnesita impregnada de biomoléculas (Figs. S20, S22, S24 y S26).

Después de la impregnación seguida de secado a temperaturas variables (Tabla S1), las muestras sólidas se desorbieron directamente con agua deuterada. Las soluciones de desorción se analizaron mediante 1H (Figs. S25, S27, S28 y S29) y los espectros se compararon con los de los compuestos de referencia (Figs. S18, S21 y S23). La hidromagnesita es parcialmente soluble, por lo que las posibilidades de que las moléculas orgánicas permanezcan adsorbidas en el mineral y sin analizarse son insignificantes. Según la integración de la señal 1H, ya se podía observar una cantidad significativa de NCA después del secado a temperatura ambiente, y el rendimiento de NCA mejoró mediante el tratamiento térmico. Parece que se alcanza un rendimiento óptimo a 150 °C (Fig. S27, Tabla S1). A 230 °C, aparecieron nuevas señales, probablemente productos de descomposición de NCA y poli-Asp o polisuccinimida (Fig. S29).

Se intentaron dos intentos de reacción de biuret y diaspartato de magnesio sobre magnesita, a 25 °C y 140 °C. No se produjo ninguna reacción de condensación, como lo indica la RMN 1H (Figs. S30 y S31).

Los parámetros termodinámicos y cinéticos de la formación de compuestos biológicos se consideran con mucho cuidado en muchos estudios bioquímicos, especialmente en los dos subdominios de la bioenergética y la catálisis enzimática. Por el contrario, a menudo se pasan por alto en los estudios sobre los orígenes de la vida, aunque en algunos casos se han publicado datos rigurosos y reveladores53,54.

Un primer indicador aproximado de si una reacción prebiótica particular es termodinámicamente posible es la energía libre de reacción estándar (Gibbs), ΔrG°, o el valor transformado a pH constante, ΔrG°'. La Figura 5 muestra el ΔrG°' teóricamente esperado para las reacciones de formación de NCA a partir de aspartato y varios posibles reactivos carbamoilantes en solución acuosa en función del pH de la solución. Estas estimaciones permiten diferenciar entre dos conjuntos de agentes carbamoilantes potenciales. Con carbamato y urea, la reacción debería ser endergónica, aunque sólo ligeramente en el caso de la urea y, por lo tanto, estas dos moléculas (especialmente el carbamato) no son candidatos probables para la carbamoilación en solución. Por el contrario, la carbamoilación de aspartato por carbamoil fosfato (el agente bioquímico actual), cianato y biuret debería ser exergónica. Estos valores dependen en gran medida del pH, especialmente en el caso del biuret y el cianato; La reacción con este último se vuelve desfavorable a pH <4 y, a la inversa, es un agente carbamoilante más prometedor a pH alto.

Mientras que los ΔrG° (resp. ΔrG°') permiten calcular las constantes de equilibrio K (resp. K'), los rendimientos de la reacción de equilibrio dependerán, además del pH, de las concentraciones iniciales de todos los reactivos. Por ejemplo, la reacción c) con cianato es una condensación simple y debería continuar en dirección directa si se aumentan las concentraciones totales. A modo de ilustración, la Fig. 6 muestra los rendimientos esperados de NCA (en equilibrio) en función del pH para una relación molar inicial de cianato a aspartato de 1:1 y concentraciones de 50 × 10–3 mol.L-1 (nuestras condiciones ) y 25 × 10–6 mol.L-1.

Rendimiento de equilibrio teórico de NCA en función del pH para (a) C°Asp = C°cianato = 50 mmol.L-1, (b) C°Asp = C°cianato = 25 µmol.L-1.

En las condiciones que utilizamos, se espera que el rendimiento de carbamoilación sea al menos del 96% para todos los pH ≥ 5, e incluso en el rango micromolar, debería ser > 50% para pH ≥ 6. De la misma manera, se esperan excelentes rendimientos. usando carbamoil fosfato, y aún más usando biuret.

Experimentalmente, la carbamoilación de aspartato con cianato da como resultado un rendimiento del 92% después de 16 h, y esta composición permanece estable durante más de un año. Si bien esto no es tan alto como los rendimientos teóricamente esperados en el rango de pH experimental (> 99,3%), la reacción es, de hecho, muy favorecida y parece alcanzar el equilibrio en unas pocas horas.

Una situación muy diferente se observa con el biuret. Si bien se esperarían rendimientos de carbamoilación aún mayores, no se detecta ninguna reacción incluso después de 10 meses. Por lo tanto, la cinética de esta reacción debe ser extremadamente lenta; no había datos cinéticos disponibles en la literatura para predecir esta conclusión. Con la urea, se espera que la carbamoilación sea sólo ligeramente endergónica, por lo que en nuestras condiciones se predice un rendimiento > 30%. Al cabo de 16 h no se observa reacción alguna, por lo que esta reacción tampoco es muy rápida.

En estudios anteriores, Fox55 obtuvo NCA de Asp y urea en “agua caliente” con bases minerales sólidas. Se obtuvieron altos rendimientos (46–80%); Las cinéticas rápidas son consecuencia de las altas temperaturas, pero ciertamente también de efectos catalíticos específicos de las fases sólidas. Yamagata et al. hicieron reaccionar ácido aspártico con urea a pH 7 y 90 °C, en un matraz abierto que permitió la eliminación constante del producto NH3 (sistema abierto)56. En estas condiciones, aproximadamente el 80% del aspartato se transformó en NCA y se formaron más productos a partir de él en cuestión de días. Esto significaría que la reacción de carbamoilación de la urea, aunque lenta a 25 °C, es razonablemente rápida a 90 °C.

En resumen, la carbamoilación de aspartato es un ejemplo del hecho de que en la química prebiótica, como en todas las ramas de la química, se deben considerar aspectos cinéticos y termodinámicos para evaluar la viabilidad de cualquier escenario determinado. Se dispone de datos termodinámicos para muchas reacciones; nos dicen que la carbamoilación por carbamato no es una vía factible, y por urea difícilmente lo sea. Por supuesto, puede ocurrir una reacción endergónica si se combina con una exergónica, como ocurre a menudo en bioquímica. Sin embargo, tal acoplamiento sólo puede considerarse si se dispone de una vía de reacción conveniente para inducir el acoplamiento entre los reactivos: la introducción del trimetafosfato rico en energía en el sistema permitió una reacción endergónica, pero fue una dimerización de aspartato en lugar de una carbamoilación.

Por el contrario, la termodinámica nos dice que tanto el cianato como el biuret son posibles agentes carbamoilantes. Aquí entra en juego la cinética. Por lo general, los estudios cinéticos deben implementarse por completo, ya que hay pocos estudios de este tipo disponibles, incluso para moléculas bioquímicamente importantes. Sólo la reacción del cianato es prometedora tanto desde el punto de vista termodinámico como cinético. No hemos estudiado el agente carbamoilante bioquímico, carbamoil fosfato (CP), porque un estudio previo nos llevó a concluir que es poco probable que esté presente en condiciones prebióticas o, si se formara, probablemente se isomerizaría a cianato antes de reaccionar.

La carbamoilación de aspartato por cianato tiene todas las características de una “buena” reacción prebiótica. Se ve fuertemente favorecido debido a un ΔrG° negativo; existe una vía de reacción rápida incluso en ausencia de catálisis específica, y su producto, el NCA, aunque sigue siendo rico en energía, es cinéticamente inerte (no es propenso a la descomposición ni siquiera en la escala de varios meses), por lo que permanecerá disponible para más transformaciones durante mucho tiempo después de su formación. Esto se ilustra en la Fig. 7, donde las reacciones rápidas se representan con flechas completas y las lentas con flechas discontinuas.

Una visión energética parcial de las reacciones de formación de NCA en soluciones acuosas que contienen donantes de carbamoílo. Las flechas simples corresponden a transformaciones rápidas y las flechas discontinuas a las más lentas. Valores basados ​​en datos de equilibrator.weizmann.ac.il.

Esto constituye un ejemplo simple de cómo la elucidación de la termodinámica y cinética de las reacciones permite podar una red potencialmente compleja de vías de reacción prebióticas.

Como se mencionó, se sabe que la sílice constituye una buena plataforma para reacciones de condensación entre moléculas. La razón de esto es doble. En primer lugar, desde el punto de vista termodinámico, la sílice permite trabajar en condiciones de baja actividad de agua, simplemente aplicando una etapa de secado. Debido a que el agua es un producto de la reacción de condensación, su eliminación continua arrastra la condensación hacia la derecha según el principio de Le Châtelier, y esto también es válido para cualquier producto de condensación volátil. Por lo tanto, la carbamoilación por todos los agentes que consideramos podría, en principio, ser favorable para la sílice (a diferencia de la solución donde solo se permiten algunos agentes). Basta con que la superficie esté completamente deshidratada, lo que en el caso de la sílice pirógena ocurre a unos 100 °C.

En segundo lugar, desde el punto de vista cinético, la sílice cataliza la adición nucleofílica que constituye el primer paso de la condensación. Aunque se han dedicado estudios en profundidad a la complejidad de este fenómeno57, el mecanismo básico probablemente implica silanoles superficiales débilmente ácidos que activan el grupo saliente (la sílice se comporta como un ácido de Brönsted sólido débil), como se ilustra esquemáticamente en la Fig. 8a para el ácido aspártico. /condensación de ácido carbámico.

Catálisis asistida por silanol de condensación de carbamato (a) e hidrólisis competitiva (b) sobre sílice.

Es un principio básico de la cinética que todo lo que cataliza una reacción en dirección directa también la cataliza en dirección inversa. Por ejemplo, si la sílice cataliza una condensación que libera una molécula de agua, también catalizará la reacción inversa de la hidrólisis: cuál ocurrirá realmente depende de la actividad del agua en el sistema. De hecho, en el presente caso se pueden considerar vías adicionales para la reacción inversa, como se ilustra en la Fig. 8b para la hidrólisis del ácido carbámico.

Por lo tanto, podemos entender el hecho de que no se observen reacciones de carbamoilación en la sílice. Todos los agentes carbamoilantes ya contienen un enlace CN, que suele ser bastante lábil. En realidad, la sílice es un catalizador demasiado bueno: activará el enlace CN en el agente carbamoilante a bajas temperaturas donde todavía abunda el agua en la superficie y, por lo tanto, provocará su hidrólisis antes de que pueda funcionalizar el ácido aspártico, una reacción que tiene una mayor energía. barrera.

Los escenarios de carbamoilación que involucran superficies minerales no están completamente excluidos ya que se observó NCA a partir de (cianato + aspartato) depositado sobre MgCO3. Por lo tanto, podemos decir que cualesquiera que sean los sitios catalíticos presentes en la superficie del MgCO3 (se esperaría que exhibiera al menos una catálisis básica general), no son capaces de activar significativamente los enlaces amida a temperatura ambiente. Aún podrían activar la condensación a temperaturas más altas, ya que los rendimientos de NCA aumentan algo después de calentarlos a 150 °C, aunque permanecen más bajos que los obtenidos en una reacción libre de minerales. Por otro lado, un calentamiento excesivo provoca una degradación del producto NCA, en cuestión de horas a 230 °C: esto representa el límite superior del rango de temperatura disponible para el uso del precursor prebiótico NCA.

En este trabajo, hemos demostrado que entre los diversos donantes de carbamoilo que podrían haber estado presentes en condiciones prebióticas, el cianato es probablemente el más eficiente para realizar la carbamoilación de aspartato. Esta reacción tiene todas las características de una reacción prebiótica “buena” y solo necesita precursores que se sabe que se forman prebióticamente.

Nuestros resultados subrayan la necesidad de considerar siempre tanto las dimensiones termodinámicas como cinéticas de las posibles reacciones prebióticas. Por ejemplo, desde un punto de vista termodinámico, el biuret debería proporcionar altos rendimientos de carbamoilación, pero la velocidad de reacción a temperatura ambiente es tan baja que el escenario correspondiente parece poco probable. De la misma manera, el aporte de energía química de un conocido precursor inorgánico, el trimetafosfato, dio como resultado la transducción de energía, pero mediante la formación de un dímero de aspartato, en lugar del producto deseado, NCA. En este caso, se abrió una vía de reacción diferente.

Si bien a menudo se dispone de datos termodinámicos sobre muchas biomoléculas y sus precursores, al menos en condiciones estándar, los datos cinéticos son escasos y la cinética de las reacciones debe evaluarse sistemáticamente.

La respuesta a la pregunta formulada al comienzo de este estudio (¿es la carbamoilación del aspartato un paso probable en la síntesis de pirimidinas prebióticas?) es claramente positiva, siempre que se utilice cianato como agente carbamoilante. Por lo tanto, la hipótesis de la continuidad geoquímica está sólo parcialmente justificada58. Si bien la reacción bien podría haber ocurrido en ambientes prebióticos, es probable que se haya usado cianato en lugar del agente carbamoilante de la bioquímica actual, el carbamoil fosfato, que probablemente no estaba fácilmente disponible15.

Es bastante probable que se produzca un escenario de fase acuosa. De hecho, las superficies minerales pueden ser perjudiciales si son ácidas, como es el caso de la sílice. Por otro lado, la hidromagnesita básica no impidió la carbamoilación por cianato, pero tampoco aportó beneficios claros. Sin embargo, una vez que se forma NCA, la deposición sobre una superficie mineral podría estabilizarla contra la degradación térmica, con respecto a las especies en solución. Esta versatilidad de la solución acuosa/superficie mineral de la reacción de carbamoilación podría ser parte de un escenario de estanque primitivo.

Si bien intentamos replicar la vía del orotato de la bioquímica existente en un contexto geoquímico, no queremos descartar fuentes alternativas de orotato. De hecho, Krishnamurthy et al. han investigado un escenario acuoso diferente en un solo recipiente7, en el que el orotato se obtiene a partir de hidantoína y glioxilato. Es posible que alguna vez hayan coexistido varias vías para orotar, y la actual se seleccionó en alguna etapa de la evolución química.

En un próximo artículo, nos concentraremos en replicar el siguiente paso en la vía del orotato, a saber, la ciclación de NCA, ya que representa una encrucijada metabólica clave en la bioquímica actual.

Los siguientes compuestos químicos se adquirieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional: ácido ureidosuccínico (Sigma-Aldrich Co., cat. n°69037-500MG), biuret (Sigma-Aldrich Co., cat. n°15270-25G), Sal de hemimagnesio L-aspártico dihidrato (Sigma-Aldrich Co., cat. n°11260-100G), ácido L-aspártico (Sigma-Aldrich Co., cat. n°A8949-100G), carbonato de magnesio básico (Sigma-Aldrich Co. ., cat. n°13118-1 KG) con una superficie Brunauer-Emmett-Teller de 31,5 m2/g, cianato de sodio (Sigma-Aldrich Co., cat. n°185086-100G), gránulos de hidróxido de sodio anhidro (Carlo Reactivos Erba, cat. n°480507), óxido de deuterio 99,90% D (Eurisotop, cat. n°D214FE), dímero lineal H-Asp-Asp-OH (Bachem, cat. n°4010210.0250), carbamato de amonio (Sigma-Aldrich Co., cat. n°292834-100G), amoniaco 28 % analaR Normapur (VWR Chemicals, cat. n°21190.292), trimetafosfato trisódico (Sigma-Aldrich Co., cat. n°T5508-500G), reactivo de urea ACS (Sigma -Aldrich Co., cat. n°U5128-100G), reactivo ACS de carbonato de amonio (Aldrich Chemical Company, Inc., cat. n°20786-1), sal disódica de carbamoil fosfato (Sigma-Aldrich Co., cat. n°C4135-1G), sílice pirógena Aerosil 380 (Evonik Industries), con una superficie Brunauer-Emmett-Teller de 380 m2/g .

Las energías libres de Gibbs de las reacciones se calcularon utilizando la calculadora eQuilibrator59,60,61,62,63 en http://equilibrator.weizmann.ac.il/.

Los experimentos de RMN se realizaron en un espectrómetro Bruker Avance III 500 (ωL = 500,07 MHz para 1H y 125,74 MHz para 13C) equipado con una sonda de banda ancha de doble resonancia inversa de 5 mm. Los cambios químicos se calibraron como valores de δ (ppm) en relación con el pico de TMS establecido en δ = 0,00 ppm (RMN 13C), agua ligera residual en D2O establecido en δ = 4,79 ppm (RMN 1H). Las constantes de acoplamiento se dan en Hertz. Todos los espectros se procesaron con los softwares Bruker TopSpin 4.0.6 y 4.0.8. Las correlaciones 2D utilizadas fueron las siguientes: 1H-1H COZY (COr related SpectroscopY), 1H-13C HSQC (Heteronuclear Single Quantum Coherence) y 1H-13C HMBC (Heteronuclear Multiple Bond Correlation). El experimento DEPT 135 (Mejora sin distorsión mediante transferencia de polarización) utilizado proporciona grupos CH2 y C invertidos.

Las mediciones de pH se llevaron a cabo utilizando un medidor de pH de mesa Fischer Scientific Accumet AE150.

Se molió una pequeña porción de cada muestra y se montó en un soporte sin fondo. Los datos de difracción de rayos X en polvo se registraron a temperatura ambiente con un difractómetro D8 DISCOVER Bruker en la Universidad de la Sorbona. Este instrumento está equipado con una fuente de ánodo de Cu (doblete de cobre Kα1 y Kα2) operada a 40 kV y 30 mA y un detector LynxEye XE-T 1D. Los datos se registraron de 5° a 80° en 1 h con pasos de 0,02°

Se disolvieron ácido L-aspártico (6,50 g, 50 mmol, 1 eq.) y cianato de sodio (3,21 g, 49 mmol, 1 eq.) en una solución de hidróxido de sodio 1 M (50 ml). La mezcla resultante se agitó y se dejó reposar durante 16 h a temperatura ambiente, luego se tomaron muestras (400 µl en 200 µl de D2O) para análisis de RMN.

Se disolvieron ácido L-aspártico (6,50 g, 50 mmol, 1 eq.) y urea (3,00 g, 50 mmol, 1 eq.) en una solución de hidróxido de sodio 1 M (50 ml). La mezcla resultante se agitó y se dejó reposar durante 16 h a temperatura ambiente, luego se tomaron muestras (400 µl en 200 µl de D2O) para análisis de RMN.

Se disolvieron ácido L-aspártico (6,50 g, 50 mmol, 1 eq.) y biuret (5,08 g, 49 mmol, 1 eq.) en una solución de hidróxido de sodio 1 M (50 ml). La mezcla resultante se agitó y se dejó reposar durante 16 h a temperatura ambiente, después se tomaron muestras (400 µl en 200 µl de D2O) para análisis de RMN.

Se disolvieron ácido L-aspártico (173 mg, 1,3 mmol, 1 eq.) y carbamato de amonio (132 mg, 1,7 mmol, 1,3 eq.) en 2,5 ml de una solución de amoniaco que contenía fosforamidatos (muestreada después de 66 h a 70 °C, preparación descrita en 15). La solución se almacenó en un frasco hermético de 25 ml en una estufa a 100 °C durante 16 h. Se recogieron 600 µl para análisis de RMN.

Para depositar moléculas orgánicas sobre minerales, utilizamos un procedimiento de humectación y secado, también llamado "impregnación de humedad incipiente" o IWI en la literatura sobre catálisis heterogénea. Implica poner en contacto una solución que contiene un precursor de Asp y un donante de carbamoilo con una superficie mineral para obtener una pasta o suspensión. Durante este proceso, los compuestos orgánicos solubilizados están en contacto prolongado con el mineral dispersado y posteriormente la suspensión se seca a temperatura ambiente. Eventos similares podrían ocurrir en un escenario geoquímico debido a fluctuaciones climáticas.

Se disolvieron ácido L-aspártico (20 mg, 0,13 mmol, 1 eq.) y un donante de carbamoílo* (0,20 mmol, 1,3 eq.) en 5 ml de agua destilada con agitación. Se impregnaron con la solución 500 mg de sílice Aerosil. La suspensión resultante se secó bajo N2 hasta que se obtuvo un polvo seco. Un tratamiento adicional en un desecador al vacío eliminó los restos de agua. El polvo se trituró y se tomaron muestras para análisis IR. *urea (12 mg), carbonato de amonio (19 mg), carbamato de amonio (15 mg), cianato de sodio (13 mg) o carbamoil fosfato de sodio (27 mg).

Se disolvió diaspartato de magnesio (24 mg, 0,074 mmol, 2 eq. Asp) en 6 ml de agua destilada con agitación. La solución impregnó 500 mg (5,9 mmol, 39 eq.) de carbonato de magnesio (5,9 mmol). La suspensión resultante se secó bajo N2, hasta que se obtuvo un polvo seco. El polvo se trituró y se tomaron muestras para análisis XRD y NMR (30 mg suspendidos en 600 µl de D2O).

Se disolvió el dímero Asp-Asp (24 mg, 0,15 mmol) en 6 ml de agua destilada con agitación. Se impregnaron con la solución 500 mg de carbonato de magnesio. La suspensión resultante se secó bajo N2, hasta que se obtuvo un polvo seco. El polvo se trituró y se tomaron muestras para análisis XRD y NMR (30 mg suspendidos en 600 µl de D2O).

Se disolvió ácido ureidosuccínico (22 mg, 0,12 mmol) en 6 ml de agua destilada con agitación. La solución se impregnó con 500 mg de carbonato de magnesio (5,9 mmol). La suspensión resultante se secó bajo N2, hasta que se obtuvo un polvo seco. El polvo se trituró y se tomaron muestras para análisis XRD y NMR (30 mg suspendidos en 600 µl de D2O).

Se disolvieron diaspartato de magnesio (24 mg, 0,074 mmol, 2 eq. Asp) y cianato de sodio (13 mg, 0,20 mmol, 1,4 eq.) en 6 ml de agua destilada con agitación. La solución impregnó 500 mg (5,9 mmol, 39 eq.) de carbonato de magnesio (5,9 mmol). La suspensión resultante se secó bajo N2, hasta que se obtuvo un polvo seco. El polvo se trituró y se tomaron muestras para determinar activaciones térmicas. Se activaron térmicamente 10 mg del polvo a cuatro temperaturas diferentes (150 °C, 200 °C y 230 °C) durante 30 min en un horno equipado con desecantes. La medición de higrometría a 88 °C es 3,5% RH. Después de enfriar en un desecador a presión reducida, las muestras se analizaron mediante RMN (10 mg suspendidos en 600 µl de D2O).

Se disolvieron diaspartato de magnesio (24 mg, 0,074 mmol, 2 eq. Asp) y biuret (21 mg, 0,20 mmol, 1,4 eq.) en 6 ml de agua destilada con agitación. La solución impregnó 500 mg (5,9 mmol, 39 eq.) de carbonato de magnesio (5,9 mmol). La suspensión resultante se secó bajo N2, hasta que se obtuvo un polvo seco. El polvo se trituró y se tomaron muestras para determinar activaciones térmicas. Se activaron térmicamente 10 mg del polvo a 140 °C durante 30 minutos en un horno lleno de desecantes. La medición de higrometría a 88 °C es 3,5% RH. Después de enfriarlas en un desecador de presión reducida, las muestras se analizaron mediante RMN (10 mg suspendidos en 600 µl de D2O).

Los autores declaran que todos los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el artículo y en la información complementaria.

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Agradecemos a Baptiste Rigaud y Mohamed Selmane su ayuda respectivamente para las mediciones de RMN y XRD. También agradecemos a Brittany Foley por su cuidadosa revisión del manuscrito. Este trabajo fue financiado por el programa CNRS MIT “Origines 2020”.

Laboratorio de Reactividad de Superficies (LRS, UMR 7197 CNRS), Universidad de la Sorbona, Case Courier 178, 4, Place Jussieu, 75005, París, Francia

Louis MP Ter-Ovanessian y Jean-François Lambert

Instituto de Sistemática, Evolución, Biodiversidad (ISYEB, UMR7205 CNRS), Escuela Práctica de Estudios Avanzados, Museo Nacional de Historia Natural, Universidad de la Sorbona, Universidad de las Antillas, CP 50, 57 rue Cuvier, 75005, París, Francia

Louis MP Ter-Ovanessian y Marie-Christine Maurel

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LTO planificó los experimentos, preparó las muestras, realizó análisis espectroscópicos y escribió el primer borrador del manuscrito. JFL y MCM supervisaron el trabajo y revisaron el manuscrito.

Correspondencia a Jean-François Lambert.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Ter-Ovanessian, LMP, Lambert, JF. y Maurel, MC. Construcción del esqueleto de uracilo en estanques primitivos en los orígenes de la vida: carbamoilación del ácido aspártico. Informe científico 12, 19178 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-21272-7

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Recibido: 18 de julio de 2022

Aceptado: 26 de septiembre de 2022

Publicado: 10 de noviembre de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-21272-7

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